AKTĪVĀS VIELAS ĪSS RAKSTUROJUMS – dsRNA LARIFAN

Larifan (Lariphan) izstrādāts Latvijas Zinātņu akadēmijā un šobrīd tiek ražots SIA “Larifan”.

Larifāns ir dabiskas izcelsmes divpavedienu RNS (dsRNS), kas iegūta no bakteriofāgu inficētām Escherichia coli šūnām. Tā ir neviendabīga dsRNS molekulu populācija ar vidējo molekulmasu aptuveni 500 kDa un RNS vidējo garumu 750 nt/p.

Larifāns ir dabiskas izcelsmes divpavedienu ribonukleīnskābe (dsRNS), kas ir izolēta no Escherichia coli šūnām, kas inficētas ar bakteriofāgu. Larifānam piemīt pleiotropiska bioloģiskā aktivitāte, piemēram, spēja inducēt interferonu, izraisīt pretvīrusu, imūnstimulējošu, pretvēža un antimutagēnu iedarbību. Bioloģiskās aktivitātes ir inducētā endogēnā interferona darbības rezultāts, taču tās var izraisīt arī dsRNS molekula. Pēdējais ir būtisks gadījumos, kad ģenētisku iemeslu dēļ tiek nomākta interferona veidošanās.

Runājot par farmakodinamiskajām īpašībām, Larifāna interferonu inducējošā aktivitāte ir novērota gan cilvēkiem, gan dažāda veida dzīvniekiem, piemēram, pērtiķiem, teļiem, aitām, trušiem un maziem grauzējiem. Inducētā interferona līmenis un veidošanās dinamika ir atkarīga no zāļu ievadīšanas formas. Cilvēka asins serumā interferonu var atrast 10 stundas pēc Larifan ievadīšanas taisnās zarnas svecīšu veidā; pēc subkutānas un intramuskulāras injekcijas maksimālie titri tika konstatēti pēc 6 līdz 10 stundām un jau pēc 2 stundām pēc aerosola ievadīšanas. Cilvēka acs konjunktīvas uztriepe, kas ņemta 4 stundas pēc Larifan ziedes lietošanas, uzrādīja būtisku interferona titra palielināšanos. Larifānu, kā arī interferonu var uzskatīt par universālu pretvīrusu medikamentu, jo tas pakāpeniski pārtrauc vīrusu replikāciju, kas ir raksturīga visiem vīrusiem. Larifāna pretvīrusu iedarbība ir pierādīta gan in vitro, gan in vivo. Eksperimentos ar dzīvniekiem un audu kultūrās Larifan inhibē vīrusu vairošanos un infekcijas procesus herpes, dūmu, ērču encefalīta, encefalomiokardīta, Semiliki, Sindbis, Venecuēlas encefalīta, Aujeski, trakumsērgas un citu vīrusu infekciju gadījumos. Ir pierādīta arī Larifāna inhibējošā iedarbība uz eksperimentālo klamīdiju infekciju pelēm.

Pretvēža iedarbība ir novērota dažādos eksperimentālos audzēju modeļos – Moloney sarkoma, Raušera leikēmija, limfātiskā leikoze NK/Ly, sarkoma S-37, Lūisa karcinoma 3LL, melanoma B-16 u.c. Larifāns nomāc primārā audzēja veidošanos, pagarina izdzīvošanas laiku un dažos modeļos (Lūisa karcinoma, melanoma B-16) ievērojami kavē metastāžu veidošanos un attīstību.

Vietēji un parenterāli lietojot, ir novērotas imūnmodulējošas aktivitātes. Lietojot lokāli, tas izraisa lokālu limfocitozi, kā arī NK šūnu skaita palielināšanos. Pēc parenterālas ievadīšanas Larifan stimulē makrofāgu fagocītisko aktivitāti, darbojas kā imūnadjuvants, aktivizē NK šūnas, palielina kopējo un aktīvo T-šūnu daudzumu un īpaši dažas to subpopulācijas, aktivizē HLA ekspresiju, maina audzēja šūnu virsmas antigēnu struktūru. Ex vivo pētījumi liecina, ka Larifāns aktivizē dendritiskās šūnas (DC) un veicina to diferenciāciju, tostarp plazmacitotisko šūnu veidošanos.

Preklīniskie pētījumi liecina, ka Larifānam nav kancerogēnas, mutagēnas, lokāli kairinošas un alerģiskas īpašības.

Ķermenī ribonukleīnskābes tiek pakļautas ribonukleāžu (RN-āzes) darbībai. RN-āzes, kas parasti sastopamas dabā, viegli sadala vienpavedienu RNS un mazākā mērā arī dsRNS. Tomēr īpaši dsRNS sadala tikai RN-āze III. RN-ase III ir specifiska primātiem un nav atrodama zemākiem dzīvniekiem. Tāpēc dsRNS liktenis dzīvniekiem un cilvēkiem ir būtiski atšķirīgs.

Cilvēka organismā esošā RN-āze III dažu minūšu laikā sadala dsRNS oligonukleotīdos, kas nav atšķirami no parastajiem ķermeņa metabolītiem. Tika konstatēts, ka neaizsargāta brīvā dsRNS molekula pēc saskares ar cilvēka serumu dažu minūšu laikā sadalās mazmolekulāros fragmentos un zaudē interferonu inducējošo aktivitāti. Zemas molekulmasas savienojumiem nav dsRNS molekulai raksturīgas bioloģiskās aktivitātes un tie neatšķiras no parastajiem ķermeņa metabolītiem.

Mutagēnu pētījumi ir parādījuši, ka Larifānam nav mutagēnas īpašības. Tomēr īpaši pētījumi atklāja, ka Larifan var samazināt citu pretvēža zāļu (Fotrin) mutagēno aktivitāti un tādēļ tam ir zināma antimutagēna aktivitāte.

Standarta pētījumu preklīniskie dati par farmakoloģisko drošību, atkārtotu devu toksicitāti un iespējamu kancerogenitāti neliecināja par īpašu risku cilvēkiem.

DUBULTSPRĀLISKĀ RIBONUKLEĪNSKABE – JAUNA PIEEJA VESELĪBAS KONTROLĒ

20. gadsimta 60. gadu sākumā pasaules zinātnieki nonāca pie secinājuma, ka divpavedienu ribonukleīnskābes (dsRNS) varētu būt ļoti efektīvas līdzeklis, cīņā pret vīrusu infekcijām un imūnsistēmas korekcijai.

Uz šo atklājumu pamata vairākas zinātnieku grupas dažādās pasaules valstīs uzsāka medicīnas produktu izstrādi. Rezultātā tika izstrādāti vairāki pasaulē zināmi preparāti.
Viena no šīm zinātnieku grupām medicīnas doktores Gunas Feldmanes vadībā uzsāka darbu pie farmaceitiskā produkta LARIFAN (LARIPHAN) izstrādes Latvijas Mikrobioloģijas un virusoloģijas institūtā Rīgā.

Katra zinātnieku grupa gāja atšķirīgu ceļu, izstrādājot dažādas dsRNS iegūšanas metodes gan no dabīgiem avotiem, gan ķīmiskās sintēzes ceļā. Latvijas zinātnieku grupa izvēlējās dsRNS ražošanas biotehnoloģisko veidu. Rezultātā, izmantojot Esherichia coli baktērijas, tika radīts oriģināls pretvīrusu farmaceitiskais produkts LARIFAN.

LARIFAN priekšrocība ir tā, ka tas ir interferona un citu citokīnu induktors, t.i., aktivizē šūnu aktivitāti un organisms pats sintezē nepieciešamos faktorus ar pretvīrusu aktivitāti. Šāda procesa procedūra izslēdz dažādas nelabvēlīgas ietekmes, jo organisms rada tikai to, kas tam nepieciešams. Lielākajai daļai citu pasaulē zināmu ķīmiski sintezētu produktu šīs priekšrocības trūkst.
Ņemot vērā LARIFAN spēju ierosināt ar šūnām saistītu (endogēnu) un nekaitīgu produktu veidošanos, zinātnieki nonāca pie secinājuma, ka varētu būt lietderīgi zemas LARIFAN molekulu devas iekļaut kā sastāvdaļu dažādos kosmētiskos vai veselību veicinošos produktos, tādējādi stiprinot organisma dabisko spēju. aizsardzības līdzekļi, kas novērš vīrusu iekļūšanu organismā.

Izvērtējot dažādas iespējas efektīvākai LARIFAN profilaktisko īpašību izmantošanai, ir izstrādāti vairāki nemedicīniski produkti, kas satur LARIFAN aktīvo vielu nelielos daudzumos.
Pasaules prakse dsRNS pielietošanā liecina, ka LARIFAN zīmola produkti ir vieni no retajiem pasaulē, kas ir iekļāvuši oriģinālo dsRNS kosmētikas līdzekļos. Līdz ar to LARIFAN saturošie kosmētikas līdzekļi ne tikai pilda savas kosmētiskās funkcijas, bet arī samazina iespēju, ka dažādi vīrusi – herpes, papilomas, gripa un citi – nonāk organismā un izprovocēs kādu slimību.